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P53: un gene che sopprime la crescita neoplastica

P53 è un gene oncosoppressore in grado di sopprimere la crescita neoplastica. Ecco in dettaglio la struttura e le sue funzioni.

La proliferazione di cellule tumorali è dovuto al mancato equilibrio che c’è tra tra due categorie di geni: gli oncogeni e gli oncosoppressori. I primi sono geni che in seguito ad eventi molecolari presentano mutazioni gain of function, ovvero con acquisto di funzione e favoriscono la crescita neoplastica; i secondi sono geni colpiti da una mutazione loss of function, ovvero con perdita di funzione e il loro ruolo è delineato da due sottogruppi che sono :

    • i caretakers (detti custodi) aiutano a mantenere l’integrità dell’informazione genetica attivando il riparo del DNA;
  • i gatekeeper che contrastano l’acquisizione di un fenotipo neoplastico. In questo gruppo di geni ne è presente uno molto importante che è P53, detto anche il guardiano del genoma.

Cenni storici su P53

P53 è una proteina di 53 kDa identificata nel 1973. Inizialmente si credeva che essa fosse un oncogene e che stimolasse la crescita neoplastica. Solo in seguito si riuscì a capire che la proteina si accumula nei tumori in forma inattiva ed è capace di bloccare la proteina endogena wild type con meccanismi di dominanza negativa.

Qual è la struttura di P5S? Quali sono le sue funzioni?

P53
Struttura tridimensionale di P53

P53 è una fosfoproteina nucleare che agisce da fattore trascrizionale legando sequenze specifiche di DNA. E’ costituita da 393 amminoacidi e presenta quattro regioni:

    • una porzione ammino- terminale che è formata da due domini di trasattivazione;
    • un segmento ricco di proteine per la stabilità della proteina;
    • una parte centrale con un dominio che lega il DNA;
  • infine una porzione carbossi-terminale che contiene un dominio di tetramerizzazione.

P53 viene attivato da diversi segnali di stress cellulare (genotossici e non genotossici); in questo modo la proteina viene stabilizzata, si accumula e induce l’espressione dei geni coinvolti in varie risposte biologiche come l’arresto della proliferazione cellulare, l’apoptosi e il riparo del DNA. Ecco in dettaglio come agisce p53.

P53
Pathway dell’apoptosi

P53 è in grado di indurre una proteina chiamata P21, promuovendo l’arresto temporaneo o permanente del ciclo cellulare. L’induzione di altri geni da parte di P53 è in grado di promuovere l’apoptosi  e l’attivazione di geni coinvolti nel pathway intrinseco ed estrinseco.

P53 promuove anche il riparo del DNA in cellule parzialmente danneggiate o l’apoptosi in cellule che presentano danni irreparabili, prevenendo la comparsa di mutazioni all’interno della cellula. Per queste sue importanti funzioni p53 è soprannominato “il guardiano del genoma”.

Mutazioni di P53 nel tumori

P53Nei sarcomi (tumori maligni del tessuto connettivo) le principali mutazioni di P53 sono gli arrangiamenti cromosomici come delezioni (assenza di un segmento di DNA in una sequenza), inversioni (spostamento di un frammento di cromosoma che ruota di 180° e si unisce al resto del cromosoma in forma invertita) e traslocazioni (il segmento cromosomico si stacca e poi si unisce ad un cromosoma diverso).

Nei carcinomi (tumori maligni del tessuto epiteliale) sono più frequenti le mutazioni puntiformi o di tipo missense: queste mutazioni colpiscono alcuni residui del dominio centrale di legame del DNA impedendo la funzione trascrizionale di P53.

Roberta Miele

Bibliografia

D. P. Snustad; M. J. Simmons – Principi di Genetica – Edises Editore;

G. M. Pontieri; M. A. Russo; L. Frati –  Patologia generale – Piccin Editore.

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